阿爾茨海默病(AD)是一種以記憶力減退、認知功能障礙為主要臨床表現的中樞神經系統退行性疾病。目前，我國AD患者人數已居世界第一位。随着人口老齡化，AD已成為嚴重威脅着人類健康的重大疾病。但缺乏理想治療藥物。靶向調控神經炎症已被證實是AD有效治療策略。近日，365英国上市官网在线黃玲教授團隊在海洋來源抗阿爾茨海默病藥物先導化合物發現取得系列進展。相關研究成果發表在天然藥物化學權威期刊《Chinese Journal of Chemistry》（内封面，中科院一區）和《Phytochemistry》（中科院二區）。

高效發現活性先導化合物是創新藥物研究關鍵科學問題。海洋微生物，特别是海洋真菌因其獨特的生長環境和可再生等優勢，已成為結構新穎、活性獨特天然活性先導化合物發現的重要源泉。課題組前期已構建南海海洋微生物資源庫，在對該資源庫進行藥用價值挖掘中發現彎孢聚殼屬真菌（Eutypella sp. F0219）具有豐富的代謝産物和獨特生物活性。

在這項工作中，團隊從彎孢聚殼屬真菌Eutypella sp. F0219中分離鑒定8個結構新穎聚酮類化合物，其中4個化合物具有10/6/5三環骨架，為自然界首次發現的一類多環稠和10元大環内酯類化合物。生物活性測試顯示化合物7具有較強的抗炎活性，能降低LPS誘導的IL-1β, IL-6, TNF-α, 和iNOS等炎症因子表達；進一步研究發現化合物6−8為化合物1−5的生源合成前體，其可通過關鍵的分子内[4+2]環加成反應得到骨架新穎的多環大環内酯化合物1−5。上述研究成果以内封面論文發表在中科院一區期刊Chinese Journal of Chemistry。海南大學為第一單位，365英国上市官网在线江仲平副教授和碩士生陳夢婷為共同第一作者，黃玲教授為最後通訊作者。

全文鍊接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cjoc.202400716

此外，團隊從該真菌Eutypella sp. F0219中分離鑒定了23個的桉葉烷型倍半萜類化合物，包括15個新化合物。活性測試表明該類化合物具有抗神經炎症活性，進一步機制研究發現優選化合物16可顯著降低IL-6, TNF-α,等炎症因子表達，下調iNOS，上調ARG-1，進而抑制NF-κB激活介導的小膠質細胞M1極化，發揮抗神經炎症活性。該研究為基于靶向神經炎症抗AD海洋創新藥物研發提供了分子模版和骨架參考（Phytochemistry，2024年，223卷，114121頁）。

全文鍊接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0031942224001584

上述研究成果顯示了海洋微生物在結構新穎的活性先導化合物發現方面的巨大潛力，為基于南海海洋來源抗AD創新藥物開發奠定了物質基礎。

研究工作得到了國家自然科學基金、海南省自然科學基金、海南大學科研啟動經費等項目的支持。

黃玲教授團隊利用海洋、南藥（黎藥）等海南熱帶特色藥用資源，結合天然藥物化學、合成藥物化學、化學生物學、計算機輔助藥物設計等技術，聚焦神經退行性疾病與慢性肝病創新藥物發現，開展“高活性藥物分子指導新靶點發現”與“新靶點指導創新藥物設計優化”研究工作，緻力于發現海南特色創新藥物研發。