近年來，365英国上市官网在线羅海彬研究團隊聯合中山大學365英国上市官网在线吳一諾研究團隊聚焦高活性高選擇性磷酸二酯酶1（PDE1）抑制劑的開發，在PDE1抑制劑的發現上取得系列重要進展，為開發高選擇性高活性PDE1抑制劑提供了新策略，拓展了PDE1抑制劑在肺纖維化、肝纖維化等疾病領域的應用。

近日，該聯合研究團隊在藥物化學權威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（影響因子7.3，中國科學院醫學大類一區）發表了題為“Discovery of Selective PDE1 Inhibitors with Anti-pulmonary Fibrosis Effects by Targeting the Metal Pocket”的研究論文，發現通過靶向金屬口袋可獲得高選擇性PDE1抑制劑，并驗證其具有良好抗肺纖維化作用。

PDE1是PDE超家族的一個亞家族，在許多疾病的病理生理中扮演重要角色，可作為心血管疾病、肺纖維化等疾病的潛在藥物靶點，開發高活性高選擇性PDE1抑制劑将為肺纖維化等疾病提供一種有前景的治療策略。然而目前選擇性PDE1抑制劑相對較少，往往對其他PDEs的選擇性低，從而易引起副作用。因此，發現具有不同結構的PDE1抑制劑并研究它們與PDE1蛋白的識别機制對高選擇性PDE1抑制劑的開發至關重要。

該聯合團隊通過針對PDE1的金屬口袋進行優化，發現了一種新的先導化合物3f，對PDE1的IC₅₀為11 nM，具有良好的選擇性、成藥性及安全性，并在體外和體内藥效實驗中都顯示出了良好的抗纖維化效果。研究還揭示了通過與金屬口袋中的水分子形成鹵素鍵和引入立體位阻基團可以增強PDE1的抑制效果和選擇性，為進一步合理設計PDE1抑制劑提供了新策略。這項研究不僅為IPF的治療提供了新的分子靶點，也為PDE1抑制劑的藥物設計提供了重要參考。

365英国上市官网在线羅海彬教授、周倩副研究員和中山大學365英国上市官网在线的吳一諾副教授為論文的共同通訊作者，海南大學為本論文的共同通訊單位。該工作得到了國家自然科學基金、海南省自然科學基金、海南大學科研啟動經費等項目支持。

論文全文鍊接為：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01533 。