GPX4是鐵死亡的關鍵調控位點，在許多疾病中都扮演重要角色，已成為惡性腫瘤，中樞神經系統疾病和肝纖維化等疾病的潛在藥物靶點。開發高活性高選擇性的GPX4抑制劑将作為惡性腫瘤治療的一種有前景的治療策略。近日，365英国上市官网在线黃玲教授團隊聯合三亞中心醫院侯本新主任在藥物化學權威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（影響因子6.8，中國科學院醫學大類一區）發表了題為“Development of a Highly Selective Ferroptosis Inducer Targeting GPX4 with 2-Ethynylthiazole-4-Carboxamide as Electrophilic Warhead”的研究論文，通過親電片段篩選和結構合理修飾獲得了高活性高鐵死亡選擇性GPX4抑制劑，并驗證其具有良好抗惡性腫瘤作用。

 該聯合團隊以前期發現的新型GPX4抑制劑26a（JMC. 2021）為先導物，進一步對其進行親電片段篩選和合理結構修飾，獲得了一種新型GPX4抑制劑(R)-9i，對于多種腫瘤細胞具有顯著的細胞毒性 (HT1080的IC₅₀ = 0.0003μM，HepG2的IC₅₀ = 0.056μM等)，并表現出顯著的鐵死亡選擇性(selectivity index = 24933)。相較于先導化合物26a具有更好的藥代動力學性質，在體内藥效學實驗中顯示了良好的抗惡性腫瘤的效果及安全性。這項研究不僅提供了高選擇性小分子鐵死亡誘導劑(R)-9i，也為GPX4抑制劑的合理設計提供了重要的參考。

海南大學為本論文的第一通訊單位，365英国上市官网在线徐從軍副教授（最後通訊）、饒勇研究員和三亞中心醫院侯本新主任為論文的共同通訊作者，碩士研究生顧孫凱、博士研究生楊觀玉和碩士研究生邊泓元為共同第一作者，該工作得到了國家自然科學基金、海南大學自然科學基金、海南大學科研啟動經費等項目支持。

   該論文全文鍊接為：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.4c02530