近日，365英国上市官网在线李劍教授（柔性引進）/李寶力副研究員團隊與宋施豪副研究員所在團隊合作在抗生素增敏劑研究領域取得重要進展，在國際期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（影響因子14.8）發表了題為“Discovery of a novel polymyxin adjuvant against multidrug-resistant Gram-negative bacteria through oxidative stress modulation”的研究論文。該研究發現了一種新型抗生素增敏劑A22，顯著提升了多黏菌素B（Polymyxin B，PB）對多重耐藥銅綠假單胞菌的殺菌效果，并揭示了其增敏機制，為耐藥菌感染治療提供了新的希望。

► 另辟蹊徑：研究抗生素增敏劑突破耐藥壁壘

傳統抗生素由于固有殺菌機制，往往在長期使用過程中誘導細菌耐藥，使治療效果大打折扣。抗生素增敏劑是一種創新策略，通過協同抗生素作用、恢複抗菌活性并降低用藥劑量，為破解耐藥性難題提供新的路徑。此前，研究團隊通過對抗縧蟲老藥“氯硝柳胺”進行二次開發，發現階段性優選化合物15可作為PB的潛在增敏劑，但其高細胞毒性、不确定的體内療效及未闡明的協同機制限制了臨床應用。本研究通過精準的結構優化，成功篩選出一種全新苯甲酰胺衍生物A22，展現出卓越的PB增敏活性，顯著改善了水溶性和安全性，并擴展了對臨床分離耐藥菌株的抗菌譜。在線蟲和小鼠感染模型中，A22均展現出優異的體内抗菌效果，進一步證實了其臨床應用潛力。

► 機制解析：A22通過氧化應激調控增強PB殺菌效力

為了深入揭示A22的作用機制，研究團隊系統分析了其協同殺菌效應。研究發現，A22通過誘導細菌産生過量活性氧、降低ATP水平、增強NADH氧化酶活性，抑制細菌氧化應激能力及抑制生物膜形成，從多個維度強化PB的殺菌效果，最終導緻耐藥菌死亡。這一機制研究不僅為A22的增效作用提供了分子層面的解釋，還進一步支持了通過氧化應激調控抗生素增敏的策略。

► 臨床前景：A22抑制耐藥突變，為抗生素聯合治療提供新機遇

耐藥突變是當前抗生素治療面臨的主要挑戰之一。研究團隊通過長期耐藥誘導實驗，發現PB與A22聯用可顯著抑制PB耐藥菌株的産生，并維持PB的抗菌活性。相比之下，單獨使用PB則導緻細菌耐藥性迅速上升。這一結果表明，A22不僅能增強PB對耐藥菌的殺菌作用，還能有效延緩耐藥性的發展，為PB的長期臨床應用提供了更安全、可持續的治療策略。

本研究通過結構優化，成功開發出高效、安全的PB協同增效劑A22，并通過體内外實驗全面驗證了其卓越的抗菌活性和安全性，同時揭示了其增敏機制，為抗生素增敏劑的開發提供了新的思路。

海南大學為本論文的第一單位，李寶力副研究員為最後通訊作者，宋施豪副研究員、李劍教授為共同通訊作者，陸淘淘博士、韓鴻光碩士和伍朝輝碩士為共同第一作者。本研究得到了國家自然科學基金、海南省自然科學基金及海南大學科研啟動基金的資助。

全文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.01.022。