近日，365英国上市官网在线李劍教授（柔性引進）團隊在抗衰老領域取得重要進展，在國際期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（2024年實時影響因子54.5）發表了題為“Glibenclamide targets MDH2 to relieve aging phenotypes through metabolism-regulated epigenetic modification”的研究論文。該研究首次發現參與三羧酸循環的線粒體蘋果酸脫氫酶（MDH2）是調控生物學衰老的藥物靶标，并證實經典降糖藥物格列本脲（Glibenclamide, Gli），可以通過直接抑制MDH2活性而改善衰老表型并延長壽命，有望拓展Gli在延壽抗衰領域的應用。

► 确證抗衰靶标：揭示抑制MDH2有逆轉衰老的潛力

本研究采用基于活性的蛋白質組學技術（ABPP），鑒定并确證MDH2為抗衰老新靶标。細胞實驗表明，MDH2的表達水平随着細胞衰老而增加，過表達MDH2加速衰老，而敲減MDH2的表達則能顯著延緩細胞衰老進程。研究團隊随後篩選了一系列臨床常用的磺酰脲類藥物，最終确定Gli為最有效的MDH2抑制劑，通過靶向MDH2顯著降低細胞衰老标志物p16、SA-β-gal和衰老相關分泌表型（SASP）的表達。

研究團隊還開展了長達20個月的自然衰老小鼠壽命實驗，以觀察Gli在真實衰老過程中的作用。結果發現，與經典抗衰老補充劑NMN（500 mg/kg）相比，每日口服10 mg/kg Gli的小鼠壽命顯著延長，毛發狀态、運動能力、步态、聽力等31項衰老相關表型得到改善。此外，服用Gli的老年小鼠中，肝髒組織p16表達水平下降，肝纖維化程度降低，而在小鼠肝髒MDH2敲減模型上使用Gli則無進一步（疊加）的抗衰老作用，提示Gli發揮抗衰老作用依賴于其靶标MDH2。

► 破解衰老謎題：代謝-表觀遺傳調控的新機制

本研究不僅揭示了MDH2作為抗衰老靶标的潛力，還深入探究了其作用機制。研究發現，抑制MDH2會影響中心碳代謝，增強甲硫氨酸循環通量，并最終促進組蛋白甲基化修飾，這一表觀遺傳修飾對于調控衰老相關基因至關重要。比如：H3K27me3水平升高，能夠抑制衰老關鍵基因p16的表達，從而延緩細胞和組織的衰老進程。這一發現首次證明可以通過調控三羧酸循環中的關鍵酶，實現代謝-表觀遺傳調控，為未來抗衰老藥物開發提供了全新的研究方向。

► 發現抗衰老新策略：重新定義Gli的臨床價值

Gli作為一種上市超過40年的經典降糖藥物，以其穩定的藥代動力學特征和良好的安全性被廣泛使用。本研究賦予了Gli全新适應症，拓展了其潛在抗衰老應用價值。相比傳統的直接靶向表觀遺傳修飾的抗衰老策略，受制于相關酶（如DNA甲基化或組蛋白去甲基化酶）功能繁多且催化域結構保守，很難做到特異性抑制，而通過Gli進行代謝幹預後，間接影響某種特定的表觀遺傳修飾策略，有望讓靶向表觀遺傳修飾調控衰老變得更加安全、更具可行性。

綜上，本研究不僅為抗衰老領域提供了新的分子靶标，還揭示了一種更安全、有效的衰老幹預新思路。未來，針對Gli的新結構衍生物優化設計，以及更廣泛的臨床前研究，将進一步推動其在抗衰老領域的應用。

華東理工大學為本論文的第一單位，海南大學為共同通訊單位。李劍教授、胡澤岚副教授、李寶力副研究員為共同通訊作者，毛之凡博士後、劉文文副教授、鄒蓉碩士研究生、孫皊博士研究生為共同第一作者。本研究得到了國家自然科學基金的資助。

全文鍊接：https://doi.org/10.1038/s41392-025-02157-3。