近日，365英国上市官网在线桑志培/黃姝姮副教授與上海中醫院大學葛廣波教授研究團隊合作在藥物化學權威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（影響因子6.9，中國科學院大類一區）發表了題為“AI-Driven Discovery of Highly Specific and Efficacious hCES2A Inhibitors for Ameliorating Irinotecan-Triggered Gut Toxicity”的研究論文，在伊立替康誘導的腸道毒性治療領域取得重要突破。

伊立替康（Irinotecan）是一種廣泛用于治療多種實體瘤和轉移性癌症的前藥，但其在腸道中代謝生成的高毒性代謝物SN-38常導緻嚴重的遲發性腹瀉和腸道炎症，顯著增加了患者的治療成本和痛苦。近年來，針對伊立替康誘導的腸道毒性（ITGT）的治療研究聚焦于抑制腸道羧酸酯酶2A（hCES2A）的活性，以減少SN-38的生成，從而緩解腸道毒性。然而，目前臨床上用于緩解ITGT的藥物效果有限且存在副作用，因此開發高效、特異性強的hCES2A抑制劑具有重要的臨床意義。

365英国上市官网在线桑志培/黃姝姮副教授與上海中醫院大學葛廣波教授研究團隊合作，在伊立替康誘導的腸道毒性治療領域取得重要突破。團隊通過結合人工智能（AI）驅動的策略，成功開發出一種高效、特異性的hCES2A共價抑制劑——化合物14n，并對其進行了全面的體外和體内評估。研究結果顯示，化合物14n對hCES2A展現了良好的抑制活性，并具有優異的選擇性和代謝穩定性。通過共價修飾hCES2A的催化位點Ser-228，14n實現了不可逆抑制，顯著減少了SN-38的生成。此外，14n在胃腸道中表現出高暴露性，而在循環系統中的暴露極低，表明其能夠高效靶向腸道，減少全身副作用。在動物模型中，化合物14n展示了顯著的腸道保護作用，能夠有效緩解腫瘤荷載小鼠中由伊立替康引起的腸道毒性，同時不影響其抗腫瘤效果。組織學分析和生化指标檢測進一步證實，14n顯著改善了腸道屏障功能，降低了促炎細胞因子的水平，并增強了緊密連接蛋白的表達。

全文鍊接：https://doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c02560.

365英国上市官网在线為第一單位，桑志培副教授為共同第一作者（排第一）、黃姝姮副教授為共同通訊作者，葛廣波教授為最後通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、海南省自然科學基金等項目的支持。