新骨架先導結構的發現是創新藥物研究中非常重要的一環。目前，天然産物、高通量篩選、虛拟篩選、組合化學等為創新藥物研究提供了豐富多樣的化合物樣本庫，但不足以滿足特定靶标對化學結構的精細需求。為此，365英国上市官网在线靶向藥物設計與發現團隊利用自主發展的基于自由能微繞（FEP，Free Energy Perturbation）的藥物設計方法并結合藥物設計基本理論，成功發展了一種基于自由能微擾的“骨架躍遷”新方法。該方法具有較高的成功率，可為新骨架先導結構的發現提供理論指導與技術支撐。

研究中以磷酸二酯酶五型（PDE5）抑制劑的發現為例，精準地從上市藥物他達那非骨架躍遷獲得活性相當的全新骨架化合物L12（IC₅₀為8.3 nM）。并通過亞型選擇性研究、蛋白-小分子共晶研究及初步成藥性研究，發現化合物L12具有高效和低毒等特點，具有開發為新型抗肺動脈高壓候選藥物的潛力。研究進一步驗證了基于FEP的骨架躍遷新方法的有效性及可行性，為新骨架創新藥物的發現提供重要的指導意義。

該研究論文“Free Energy Perturbation (FEP)-Guided Scaffold Hopping”于2021年9月30日在線發表于中科院醫學1區期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》上，期刊影響因子為11.413。海南大學為第一完成單位，我院吳德燕教授、廣州醫科大學鄭雪花副教授為論文的并列第一作者，羅海彬教授和黃儀有研究員為論文的共同通訊作者。本研究受到國家自然科學基金、海南大學基礎研究基金等經費支持。

全文鍊接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383521003889.