1團隊負責人介紹

黃玲 教授，博士生導師，365英国上市官网在线副院長（挂職）。中山大學藥物化學博士，2015年榮獲廣東省“特支計劃”科技創新青年拔尖人才和廣州市珠江科技新星專項人才稱号，2016年赴美國Scripps研究所神經生物學系訪學，2021年通過高層次人才引進到海南大學工作。

針對“高效設計和發現神經退行性疾病”重大科學難題，結合藥物化學、化學生物學、神經藥理學等理論及實驗技術，緻力于神經退行性疾病創新藥物設計與發現研究，在J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem.等國際期刊發表 SCI 論文 61 篇，其中第一作者或通訊作者論文39篇（中科院大類一區Top期刊論文11篇/JCR分區Q1 論文19篇），他引 2000餘次，3篇論文他引超過100次，單篇最高他引 151次，h-index 30。申請中國發明專利15項，已獲授權專利4項，其中三項專利成果已與企業簽訂新藥合作開發協議。

個人簡介：https://hd.hainanu.edu.cn/yaoxue/info/1029/2398.htm

2團隊介紹

面向國家重大需求，團隊以海南省熱帶特色藥用作物與海洋資源為依托，聚焦“神經退行性疾病與慢性肝病創新藥物”兩個重大科學難題，結合天然藥物化學、合成藥物化學、化學生物學、計算機輔助藥物設計、藥理學、細胞分子生物學等理論及實驗技術，在“高活性藥物分子指導新靶點發現”與“新靶點指導創新藥物設計優化”雙重模式驅動下，緻力于神經退行性疾病、慢性脂肪肝病等重大疾病的藥化藥理一體化研究，從而實現新藥創制。當前，團隊已配備天然藥物化學、合成藥物化學、藥理學與細胞分子生物學等方向領域師資力量。

3團隊成員

饒勇 研究員，海南省高層次人才，聚焦“慢性代謝類疾病與神經退行性疾病”新靶點發現與創新藥物研究，發展了多個NASH藥物研究新靶點與多個臨床前藥物分子，已在藥物化學、藥理學等國際重要學術刊物如Acta Pharmaceutica Sinica B, Pharmacologic Res, Gut Microbe、Br J Pharmacol、J Med Chem等期刊發表SCI論文20多篇，授權中國發明專利6項，PCT專利3項。主持/參與多項國家/省部級項目，包括國家自然科學基金重點項目、面上項目、國家青年基金、海南省自然科學基金等。

個人簡介：https://hd.hainanu.edu.cn/yaoxue/info/1029/2901.htm

徐從軍 副教授，海南省高層次人才，緻力于創新小分子藥物的研究，在抗藥物設計、合成以及生物評價方面積累了豐富的經驗。近年來聚焦醫學前沿領域，結合化學生物學和分子生物學等學科技術在抗腫瘤藥物研究領域開展了一系列基礎與應用研究。已發表SCI論文10餘篇，主持科研項目3項。

個人簡介：https://hd.hainanu.edu.cn/yaoxue/info/1029/3038.htm

江仲平 副研究員，海南省高層次人才，聚焦南海特有的藥用海洋生物資源（微生物、動物、植物）和海南特色南藥（黎藥）挖掘抗感染、抗病毒、抗AD以及治療代謝類疾病的藥物先導化合物。在紅樹植物萜類和海洋甲藻超級碳鍊化合物的快速發現、結構鑒定和藥理活性評價方面積累了豐富的經驗。近五年科研成果突出，以第一作者或共同第一作者在Chem Sci、Org Chem Front、Bioorg Chem等雜志發表SCI論文6篇，參與國自然基金重點項目和國際合作項目2項。

個人簡介：https://hd.hainanu.edu.cn/yaoxue/info/1029/3071.htm

劉進 副研究員，海南省高層次人才，在藥物設計、合成以及生物評價方面積累了豐富的經驗。近年來圍繞抗代謝性疾病藥物、腫瘤免疫小分子藥物和靶向蛋白降解的抗炎藥物等研究領域開展了一系列基礎與應用研究。在J Med Chem, Eur J Med Chem等期刊發表SCI論文6篇，申請專利6項，參與科研項目3項。

個人簡介：https://hd.hainanu.edu.cn/yaoxue/info/1029/3271.htm

4團隊研究方向

(1)海洋與南藥（黎藥）來源的先導化合物發現；

(2)小分子化合物設計、合成與優化；

(3)抗神經退行性疾病與慢性脂肪肝病新靶點與新機制研究；

4團隊代表性成果

科研項目

(1) 國家自然科學基金地區項目: 選擇性磷酸二酯酶II抑制劑設計、成藥性及抗阿爾茲海默病作用研究，2022 - 2025，主持人：黃玲

(2)海南大學 C 類高層次人才引進經費，2021-2025，主持人：黃玲

(3)國家自然科學基金面上項目, 新型多靶點抗阿爾茨海默病喹啉衍生物：設計合成、生物活性與分子機制研究，2018 - 2021，主持人：黃玲

(5) 國家自然科學基金地區項目: NASH治療新靶點ASNS蛋白抑制劑設計合成及其增強肝髒線粒體代謝活性研究，2023 - 2026，主持人：饒勇

(6) 國家自然科學基金青年基金: 新型苯并噻吩類GPX4抑制劑的類藥性優化及其誘導鐵死亡抗腫瘤多藥耐藥研究，2023 - 2026，主持人：徐從軍

(7) 國家自然科學基金青年基金: 紅樹植物海漆來源的甘遂烷型FXR激動劑發現、結構優化及其抗NASH活性研究，2023 - 2026，主持人：江仲平

近五年代表性論文及介紹

(1)南海前溝藻屬底栖甲藻新物種中超級碳鍊化合物新家族成員Benthol A發現

超級碳鍊化合物(Super-Carbon-Chain Compounds)的骨架為一根高度氧化的從頭徹尾碳碳鍊接而成的長碳鍊，為海洋天然産物特有類型。其分子量巨大、手性中心繁多，NMR氫、碳信号重疊，絕對立體化學确立極具挑戰性。迄今，該類化合物最具代表性的兩大家族為多羟基-多烯化合物和梯形聚醚化合物。本世紀以來，極少有超級碳鍊化合物的新家族報道。該論文從中國南海前溝藻屬底栖甲藻新物種中發現了超級碳鍊化合物的新家族成員Benthol A，并綜合運用了波譜解析、化學降解和量子化學計算三種方法，尤其是2D-INADEQUATE碳-碳耦合NMR波譜技術，成功地诠釋其結構和絕對立體化學。該項研究成果以“Edge Article”在國際著名化學期刊Chemical Science (IF9.825)上發表題為“Discovery of benthol A and its challenging stereochemical assignment: Opening up a new window for skeletal diversity of super-carbon-chain compounds”的研究論文。江仲平老師為論文第一作者。

(2)神經退行性疾病先導化合物發現及其優化

通過高通量藥物篩選獲得的活性天然産物小檗堿和白藜蘆醇為先導化合物，設計和構建了小檗堿衍生物和白藜蘆醇衍生物化合物庫，篩選出2個具有多靶點抗AD的候選藥物分子。該研究成果受到了國際國内同行的高度關注和認可，單篇最高引用數151次，申請人受邀撰寫天然産物在AD藥物研究方面的綜述，其中發表在J. Med. Chem的論文受到“AD生物金屬離子穩态失衡假說”提出人Ashley I. Bush教授評價稱“化合物設計思路新穎、活性優異”，并應邀與其合作進行候選化合物R-22d新藥開發研究。同時，團隊設計和優化了新骨架喹啉衍生物，發現了具有PDE4抑制活性、可顯著改善轉基因小鼠認知記憶功能的多靶點抗AD藥物WBQ5178，已與深圳海王藥業有限公司簽定協議合作進行後期開發（中科院大類一區top期刊論文JMC2015，授權專利ZL201510581395.3）；發現了具有促進大腦海馬成體神經形成、有望成為全新機制的神經退行性疾病治療藥物的先導化合物WI-1758（中科院大類一區top期刊論文JMC2018，授權專利ZL201711071039.2）。

(3)靶向抑制PDE1阻斷神經炎症治療小鼠血管性癡呆

神經炎症是中樞神經系統中由小膠質細胞和星形膠質細胞激活的免疫應答。研究已證實，神經炎症誘發與VaD發生密切相關。靶向神經炎症相關蛋白或通路被認為是治療VaD有效策略。磷酸二酯酶1（PDE1）是磷酸二酯酶家族的成員之一，可同時水解第二信使cAMP和cGMP，高表達于腦組織。PDE蛋白介導的相關信号通路參與了炎症與神經損傷。然而，圍繞PDE1能否作為神經炎症與VaD藥物設計靶點沒有确切定論。饒勇研究員與羅海彬教授及中山大學365英国上市官网在线吳一諾副教授合作在前期報道的化合物3m基礎上，通過結構改造發展了高抑制活性與高亞型選擇性的PDE1抑制劑4a與5f。化合物抑制PDE1激活PKA/CREB通路，阻斷炎症關鍵蛋白NF-κB磷酸化及其轉錄調節活性，抑制神經炎症，治療VaD。同時，作者基于獲得的構效關系進一步優化了化合物類藥性，發展了第二代PDE1抑制劑5f。該研究将自主開發的高選擇性PDE1抑制劑應用于VaD，提出了靶向抑制PDE1幹預神經炎症治療VaD的新策略及其可應用性，證實PDE1是VaD新藥創制的潛在新靶标。該研究以PDE1蛋白為切入點，發展了新結構高活性、高選擇性PDE1抑制劑，将靶向抑制PDE1與VaD聯系在一起，揭示了靶向抑制PDE1阻斷神經炎症治療VaD分子機制。為神經炎症與VaD的創新藥物研發提供原始創新的藥物靶标以及結構基礎。該項研究在Acta Pharmaceutica Sinica B（IF14.911）上發表題為Discovery   of novel phosphodiesterase-1 inhibitors for curing vascular dementia: Suppression of neuroinflammation by blocking NF-κB transcription regulation and activating cAMP/CREB axis的研究論文。

(4)靶向激活肝髒線粒體氧化有效治療小鼠慢性脂肪肝病

肝髒脂肪異位蓄積介導的肝髒損傷（肝細胞凋亡）、炎症與纖維化是非酒精性脂肪肝（NAFLD）與非酒精性脂肪肝炎（NASH）主要特征。其中，脂質蓄積介導的線粒體氧化應激與損傷是慢性脂肪性肝病關鍵機制。研究證實，增強肝髒線粒體氧化是NAFLD與NASH潛在有效幹預策略，但肝髒線粒體代謝調控靶點與分子機制依然未知。以發展的高活性藥物分子為分子工具，研究發現激活小鼠機體代謝或靶向增強肝髒線粒體代謝均可有效逆轉小鼠NAFLD與NASH(Br J Pharmacol, 2017/2019/2022a; Pharmacol Res., 2022; Gut Microbes, 2021）。基于上述研究，我們首次提出：靶向激活肝髒HSF1或增加肝髒L-天冬氨酸水平是幹預NASH的潛在新幹預策略。近期，我們進一步研究發現增強肝髒HSP72與過氧化還原酶（PRDX6）相互作用可增強線粒體自噬，促進損傷線粒體降解與生物合成，從而治療NAFLD（Br J Pharmacol., 2022b）,首次揭示了HSP72調控肝髒線粒體代謝新功能。

近期，團隊利用肝細胞脂質蓄積細胞模型從海洋微生物Aspergillus sp. c1代謝物中篩選發現化合物HN-001可有效降低肝細胞脂質水平，并抑制脂質毒性。進一步機制研究發現HN-001通過抑制磷脂酶A2（PLA2）活性，抑制應激與損傷關鍵通路IRE-1α/XBP-1s與JNK，保護肝細胞，從而治療小鼠NAFLD。

授權發明專利

(1)黃玲、饒勇、郭志凱、徐從軍、蘇睿，2022，一種海洋曲黴菌來源化合物的應用，申請号2022106487114，中國發明專利

(2)黃玲、潘廷婷、周彥、黎興術，2020，喹啉色胺雜聯體在其制備治療阿爾茲海默病的藥物中的應用，ZL202010522268.7，中國發明專利